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原文传递人附睾蛋白4(HE4)用于评估MUC16阳性癌症治疗的响应性的用途

专利名称：	人附睾蛋白4(HE4)用于评估MUC16阳性癌症治疗的响应性的用途
摘要：	本发明涉及格外可用于通过监测HE4表达来评估癌症对MUC16拮抗剂的响应性的方法和与其相关的试剂盒或制品。在一些实施方案中,该方法包括测量来自受试者的样品中HE4的表达的水平；比较该样品中HE4的表达的水平与先前自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平；并任选地对该受试者施用治疗有效量的MUC16拮抗剂。
专利类型：	发明专利
国家地区组织代码：	瑞士;CH
申请人：	豪夫迈·罗氏有限公司
发明人：	M·拉克纳;D·马西利亚;Y·王;W·达尔邦;E·亨克
专利状态：	有效
申请日期：	2017-07-07T00:00:00+0800
发布日期：	2019-04-26T00:00:00+0800
申请号：	CN201780054909.7
公开号：	CN109690315A
代理机构：	北京坤瑞律师事务所
代理人：	岑晓东
分类号：	G01N33/574(2006.01);G;G01;G01N;G01N33
申请人地址：	瑞士巴塞尔
主权项：	1.一种用于在有需要的受试者中治疗MUC16阳性癌症或延迟其进展的方法,该方法包含: (a)测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用MUC16拮抗剂之前； (b)对该受试者施用治疗有效量的该MUC16拮抗剂；并 (c)测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,其中该第二时间点在施用该MUC16拮抗剂之后,且其中如果该第二时间点时HE4的表达的水平比该第一时间点时HE4的表达的水平要低至少25％的话,对该受试者施用一个或多个另外的治疗有效量的该MUC16拮抗剂。 2.一种用于在有需要的受试者中治疗MUC16阳性癌症或延迟其进展的方法,该方法包含: (a)测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用MUC16拮抗剂之前； (b)对该受试者施用治疗有效量的该MUC16拮抗剂； (c)测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,其中该第二时间点在施用该MUC16拮抗剂之后；并 (d)当该第二时间点时HE4的表达的水平比该第一时间点时HE4的表达的水平要低至少25％时,对该受试者施用一个或多个另外的治疗有效量的该MUC16拮抗剂。 3.权利要求1或权利要求2的方法,其中该受试者从未接受该MUC16拮抗剂。 4.权利要求1或权利要求2的方法,其中该受试者正在经历用MUC16拮抗剂的治疗。 5.一种在具有MUC16阳性癌症的受试者中调控抗癌症疗法的方法,该方法包含: (a)测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用MUC16拮抗剂之前； (b)对该受试者施用治疗有效量的该MUC16拮抗剂；并 (c)测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,其中该第二时间点在施用该MUC16拮抗剂之后；并 (d)基于该第一时间点和该第二时间点之间HE4的表达的水平中的变化调控施用于该受试者的该MUC16拮抗剂的量。 6.权利要求5的方法,其中调控施用于该受试者的MUC16拮抗剂的量包含维持施用于该受试者的MUC16拮抗剂的相同水平或提高施用于该受试者的MUC16拮抗剂的水平。 7.权利要求6的方法,其中提高施用于该受试者的MUC16拮抗剂的水平包含提高施用于该受试者的该MUC16拮抗剂的剂量或频率。 8.权利要求5的方法,其中调控施用于该受试者的该MUC16拮抗剂的量包含降低施用于该受试者的MUC16拮抗剂的水平。 9.权利要求8的方法,其中降低施用于该受试者的MUC16拮抗剂的水平包含降低该MUC16拮抗剂的剂量或频率。 10.一种为用MUC16拮抗剂的治疗选择具有MUC16阳性癌症的受试者的方法,该方法包含: (a)测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用该MUC16拮抗剂之前； (b)测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,其中该第二时间点在施用该MUC16拮抗剂之后；并 (c)如果该第二时间点时HE4的表达的水平比该第一时间点时HE4的表达的水平要低至少25％的话,为用一个或多个另外的治疗有效量的该MUC16拮抗剂的治疗选择该受试者。 11.权利要求10的方法,其中为治疗选择该受试者包含为包括在临床试验中选择该受试者。 12.一种传达具有MUC16阳性癌症的受试者响应MUC16拮抗剂的可能性的方法,该方法包含: (a)测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用该MUC16拮抗剂之前； (b)测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,其中该第二时间点在施用该MUC16拮抗剂之后；并 (c)对治疗提供者传达该第二时间点时HE4的表达的水平比该第一时间点时HE4的表达的水平要低至少25％, 其中该治疗提供者基于该传达将一个或多个另外的治疗有效量的该MUC16拮抗剂施用于该受试者或为用一个或多个另外的治疗有效量的该MUC16拮抗剂的治疗选择该受试者。 13.一种用于在有需要的受试者中治疗MUC16阳性癌症或延迟其进展的方法,该方法包含对该受试者施用一个或多个治疗有效量的MUC16拮抗剂, 其中在施用初始治疗有效量的MUC16拮抗剂之后自该受试者获得的样品测定为具有比在施用该初始治疗有效量的MUC16拮抗剂之前自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平要低至少25％的附睾蛋白4(HE4)表达水平,其中该初始治疗有效量的该MUC16拮抗剂在施用该一个或多个治疗有效量的该MUC16拮抗剂之前施用。 14.一种用于在有需要的受试者中治疗MUC16阳性癌症或延迟其进展的方法,该方法包含对该受试者施用一个或多个治疗有效量的MUC16拮抗剂, 其中基于确定在施用初始治疗有效量的MUC16拮抗剂之后自该受试者获得的样品具有比在施用该初始治疗有效量的MUC16拮抗剂之前自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平要低至少25％的附睾蛋白4(HE4)表达水平而为治疗选择该受试者,其中该初始治疗有效量的该MUC16拮抗剂在施用该一个或多个治疗有效量的该MUC16拮抗剂之前施用。 15.一种用于在有需要的受试者中治疗MUC16阳性癌症或延迟其进展的方法,该方法包含对该受试者施用一个或多个治疗有效量的MUC16拮抗剂, 其中治疗基于该受试者具有在施用初始治疗有效量的MUC16拮抗剂之后以比在施用该初始治疗有效量的MUC16拮抗剂之前自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平要低至少25％的水平表达附睾蛋白4(HE4)的样品,其中该初始治疗有效量的该MUC16拮抗剂在施用该一个或多个治疗有效量的该MUC16拮抗剂之前施用。 16.一种用于在有需要的受试者中治疗MUC16阳性癌症或延迟其进展的方法,前提是该受试者已经发现具有在施用初始治疗有效量的MUC16拮抗剂之后以比在施用该初始治疗有效量的MUC16拮抗剂之前自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平要低至少25％的水平表达附睾蛋白4(HE4)的样品,其中该初始治疗有效量的该MUC16拮抗剂在施用该一个或多个治疗有效量的该MUC16拮抗剂之前施用,该方法包含对该受试者施用一个或多个治疗有效量的MUC16拮抗剂。 17.一种用于评估具有MUC16阳性癌症的受试者对MUC16拮抗剂治疗的响应性的方法,该方法包含: (a)测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用该MUC16拮抗剂之前；并 (b)测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,其中该第二时间点在施用该MUC16拮抗剂之后, 其中自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低至少25％指示该受试者对该MUC16拮抗剂是响应性的。 18.一种用于评估具有MUC16阳性癌症的受试者对MUC16拮抗剂治疗的响应性的方法,该方法包含: (a)测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用该MUC16拮抗剂之前； (b)对该受试者施用治疗有效量的该MUC16拮抗剂；并 (c)测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,其中该第二时间点在施用该MUC16拮抗剂之后, 其中自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低至少25％指示该受试者对该MUC16拮抗剂是响应性的。 19.权利要求17或权利要求18的方法,其中该受试者的响应性包含治疗功效。 20.权利要求17或权利要求18的方法,其中该受试者的响应性包含缩小的肿瘤体积。 21.权利要求17或权利要求18的方法,其中该受试者的响应性包含血清学响应性。 22.权利要求17或权利要求18的方法,其中该受试者的响应性包含更高的RECIST响应。 23.权利要求17或权利要求18的方法,其中该受试者的响应性包含更低的最长直径之和(SLD)响应。 24.权利要求17-23任一项的方法,其中该受试者从未接受该MUC16拮抗剂。 25.权利要求17-23任一项的方法,其中该受试者正在经历用MUC16拮抗剂的治疗。 26.权利要求17-25任一项的方法,其进一步包含对该受试者施用一个或多个另外的治疗有效量的该MUC16拮抗剂。 27.权利要求1-26任一项的方法,其进一步包含基于在施用该MUC16拮抗剂之后HE4的表达的水平维持施用于该受试者的MUC16拮抗剂的相同水平或提高施用于该受试者的MUC16拮抗剂的水平。 28.权利要求27的方法,其中提高施用于该受试者的MUC16拮抗剂的水平包含提高施用于该受试者的该MUC16拮抗剂的剂量或频率。 29.权利要求1-26任一项的方法,其进一步包含基于在施用该MUC16拮抗剂之后HE4的表达的水平降低施用于该受试者的MUC16拮抗剂的水平。 30.权利要求29的方法,其中降低施用于该受试者的MUC16拮抗剂的水平包含降低该MUC16拮抗剂的剂量或频率。 31.权利要求1-30任一项的方法,其进一步包含将第二治疗疗法施用于该受试者。 32.权利要求31的方法,其中该第二治疗疗法是: (a)维持疗法； (b)化疗； (c)抗体疗法；或 (d)贝伐珠单抗抗体疗法。 33.一种用于在具有MUC16阳性癌症的受试者中评估无进展存活的方法,该方法包含: (a)测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用MUC16拮抗剂之前； (b)对该受试者施用治疗有效量的该MUC16拮抗剂；并 (c)测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,其中该第二时间点在施用该MUC16拮抗剂之后, 其中自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低至少25％指示该MUC16拮抗剂延长无进展存活。 34.一种在具有MUC16阳性癌症的受试者中预测癌症进展的方法,该方法包含: (a)测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用MUC16拮抗剂之前； (b)对该受试者施用治疗有效量的该MUC16拮抗剂；并 (c)测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平,其中该第二时间点在施用该MUC16拮抗剂之后, 其中自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平降低小于25％指示该受试者具有很可能进展的癌症。 35.权利要求1-34任一项的方法,其中该第一时间点在施用治疗有效量的该MUC16拮抗剂之前至少3天,之前至少1天,之前至少12小时,之前至少4小时,之前至少1小时,或之前小于1小时发生。 36.权利要求1-34任一项的方法,其中该第一时间点在紧临施用治疗有效量的该MUC16拮抗剂之前发生。 37.权利要求1-36任一项的方法,其中该第二时间点在施用治疗有效量的该MUC16拮抗剂之后至少1小时,之后至少4小时,之后至少12小时,之后至少1天,之后至少3天,之后至少5天,之后至少1周,之后至少2周,或之后至少3周发生。 38.一种用于在具有MUC16阳性癌症的受试者中评估肿瘤负荷的方法,该方法包含: (a)测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平；并 (b)测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4的表达的水平, 其中自该第一时间点至该第二时间点HE4的表达的水平的升高与该受试者中升高的肿瘤负荷有关。 39.权利要求38的方法,其进一步包含在步骤(a)之后且在步骤(b)之前对该受试者施用治疗有效量的MUC16拮抗剂。 40.权利要求38-39任一项的方法,其中升高的肿瘤负荷指示受试者对该MUC16拮抗剂是非响应性的。 41.权利要求38-40任一项的方法,其中升高的HE4表达和升高的肿瘤负荷之间的关联是成正比。 42.权利要求38-41任一项的方法,其中该受试者中升高的肿瘤负荷包含肿瘤尺寸的增大。 43.权利要求38-42任一项的方法,其中升高的肿瘤负荷预示该受试者中的癌症进展。 44.权利要求1-43任一项的方法,其中该样品是血液样品。 45.权利要求44的方法,其中该血液样品是血清样品。 46.权利要求1-43任一项的方法,其中该样品是细胞样品。 47.权利要求1-46任一项的方法,其中该受试者是人。 48.权利要求1-47任一项的方法,其中HE4的表达的水平是HE4蛋白质的循环水平。 49.权利要求1-47任一项的方法,其中HE4的表达的水平是HE4的蛋白质表达的水平。 50.权利要求48或权利要求49的方法,其中该HE4的蛋白质水平通过免疫测定法,Western印迹,肽微阵列,免疫组织化学,流式细胞术,或质谱术来测量。 51.权利要求1-47任一项的方法,其中HE4的表达的水平是HE4的RNA转录物水平。 52.权利要求51的方法,其中该HE4的RNA转录物水平通过RT-PCR来测量。 53.权利要求1-52任一项的方法,其中该MUC16阳性癌症选自由卵巢癌,子宫内膜癌,三重阴性乳腺癌,胰腺癌,和非小细胞肺癌组成的组。 54.权利要求1-52任一项的方法,其中该MUC16阳性癌症是不可切除的胰腺癌。 55.权利要求1-52任一项的方法,其中该MUC16阳性癌症是选自由原发性腹膜癌,上皮卵巢癌,转移性卵巢癌,输卵管癌,和铂抗性卵巢癌组成的组的卵巢癌。 56.权利要求1-55任一项的方法,其中该MUC16拮抗剂选自由抗MUC16抗体,MUC16抑制剂,蛋白,肽,融合蛋白,和免疫粘附素组成的组。 57.权利要求1-55任一项的方法,其中该MUC16拮抗剂是抗MUC16抗体。 58.权利要求57的方法,其中该抗MUC16抗体包含重链可变域和轻链可变域,其中该重链可变域,或该轻链可变域,或二者包含下面的HVR: (a)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HVR-H1； (b)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HVR-H2； (c)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HVR-H3； (d)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HVR-L1； (e)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HVR-L2；和 (f)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HVR-L3。 59.权利要求57的方法,其中该抗MUC16抗体包含包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的重链可变区,或包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链可变区,或二者。 60.权利要求57-59任一项的方法,其中该抗MUC16抗体是选自Fab,Fab’-SH,Fv,scFv,或(Fab’)2片段的抗体片段。 61.权利要求57-60任一项的方法,其中一个或多个氨基酸残基用一个或多个具有在0.6至1.0的范围中的硫醇反应性的游离半胱氨酸氨基酸替换。 62.权利要求61的方法,其中该一个或多个游离半胱氨酸氨基酸残基位于轻链中。 63.权利要求61的方法,其中该一个或多个游离半胱氨酸氨基酸残基位于重链中。 64.权利要求61的方法,其中该抗体包含一个或多个选自依照Kabat编号规则的轻链的15,43,110,144,149,168和205和依照EU编号规则的重链的41,88,115,118,120,171,172,282,375,和400的位置处的半胱氨酸。 65.权利要求64的方法,其中一个半胱氨酸在轻链的位置205处。 66.权利要求64的方法,其中一个半胱氨酸在重链的位置118处。 67.权利要求57-66任一项的方法,其中该抗MUC16抗体是双特异性抗体。 68.权利要求57-67任一项的方法,其中该抗MUC16抗体共价附着至细胞毒剂。 69.权利要求68的方法,其中该细胞毒剂是选自由毒素,化疗剂,药物模块,抗生素,放射性同位素,和溶核酶组成的组。 70.权利要求68或权利要求69的方法,其中该抗MUC16抗体经由接头共价附着至该细胞毒剂。 71.权利要求70的方法,其中该接头包含6-马来酰亚胺基己酰基(MC),马来酰亚胺基丙酰基(MP),缬氨酸-瓜氨酸(val-cit),丙氨酸-苯丙氨酸(ala-phe),p-氨基苄基氧基羰基(PAB),N-琥珀酰亚胺基4-(2-吡啶基硫代)戊酸酯(SPP),N-琥珀酰亚胺基4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸酯(SMCC),N-琥珀酰亚胺基(4-碘代-乙酰基)氨基苯甲酸酯(SIAB),和6-马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-p-氨基苄基氧基羰基(MC-vc-PAB)中的一个或多个。 72.权利要求70或权利要求71的方法,其中该接头经由该抗体上的硫醇基团附着至该抗体。 73.权利要求68-72任一项的方法,其中该细胞毒剂是选自由奥瑞斯他汀(auristatin),多拉司他汀(dolastatin),和美登木生物碱(maytansinoid)组成的组的药物模块。 74.权利要求73的方法,其中该细胞毒剂是选自由N(2')-脱乙酰基-N(2')-(3-巯基-l-氧代丙基)-美登木素(DM1),N(2')-脱乙酰基-N2-(4-巯基-l-氧代戊基)-美登木素(DM3),和N(2')-脱乙酰基-N2-(4-巯基-4-甲基-1-氧代戊基)-美登木素(DM4)组成的组的美登木生物碱。 75.权利要求68-72任一项的方法,其中该细胞毒剂是单甲基奥瑞斯他汀E(MMAE)。 76.权利要求68-72任一项的方法,其中该细胞毒剂是单甲基奥瑞斯他汀F(MMAF)。 77.权利要求68-72任一项的方法,其中该细胞毒剂选自由蓖麻毒蛋白(ricin),蓖麻毒蛋白A链,多柔比星(doxorubicin),柔红霉素(daunorubicin),紫杉醇(taxol),溴化乙啶(ethidium bromide),丝裂霉素(mitomycin),依托泊苷(etoposide),替尼泊苷(tenoposide),长春新碱(vincristine),长春碱(vinblastine),秋水仙素(colchicine),二羟基炭疽菌素二酮(dihydroxy anthracin dione),放射菌素(actinomycin),白喉毒素,假单胞菌外毒素(PE)A,PE40,相思豆毒蛋白(abrin),相思豆毒蛋白A链,蒴莲根毒蛋白(modeccin)A链,α-帚曲霉素(sarcin),白树毒素(gelonin),丝林霉素(mitogellin),局限曲霉素(retstrictocin),酚霉素(phenomycin),依诺霉素(enomycin),麻风树毒蛋白(curicin),巴豆毒蛋白(crotin),加利车霉素(calicheamicin),肥皂草(Sapaonariaofficinalis)抑制剂,糖皮质激素(glucocorticoid),金霉素(auromycin),钇(yttrium),铋(bismuth),考布他汀(combrestatin),倍癌霉素(duocarmycins),cc1065,和顺铂(cisplatin)组成的组。 78.一种用于在有需要的受试者中治疗卵巢癌,子宫内膜癌,三重阴性乳腺癌,胰腺癌,或非小细胞肺癌或延迟其进展的方法,该方法包含: (a)测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用抗癌症疗法之前； (b)对该受试者施用治疗有效量的该抗癌症疗法； (c)测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4表达水平,其中该第二时间点在施用该抗癌症疗法之后,并其中如果第二时间点时的HE4表达水平比第一时间点时的HE4表达水平要低至少25％的话,对该受试者施用一个或多个另外的治疗有效量的该抗癌症疗法。 79.一种用于在有需要的受试者中治疗卵巢癌,子宫内膜癌,三重阴性乳腺癌,胰腺癌,或非小细胞肺癌或延迟其进展的方法,该方法包含: (a)测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用抗癌症疗法之前； (b)对该受试者施用治疗有效量的该抗癌症疗法； (c)测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4表达水平,其中该第二时间点在施用该抗癌症疗法之后；并 (d)当第二时间点时的HE4表达水平比第一时间点时的HE4表达水平要低至少25％时对该受试者施用一个或多个另外的治疗有效量的该抗癌症疗法。 80.权利要求78或权利要求79的方法,其中该受试者从未接受该抗癌症疗法。 81.权利要求78或权利要求79的方法,其中该受试者正在经历用该抗癌症疗法的治疗。 82.一种在具有卵巢癌,子宫内膜癌,三重阴性乳腺癌,胰腺癌,或非小细胞肺癌的受试者中调控抗癌症疗法的方法,该方法包含: (a)测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用抗癌症疗法之前； (b)对该受试者施用治疗有效量的该抗癌症疗法；并 (c)测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4表达水平,其中该第二时间点在施用该抗癌症疗法之后；并 (d)基于该第一时间点和该第二时间点之间HE4表达水平中的变化调控施用于该受试者的该抗癌症疗法的量。 83.权利要求82的方法,其中调控施用于该受试者的抗癌症疗法的量包含维持施用于该受试者的抗癌症疗法的相同水平或提高施用于该受试者的抗癌症疗法的水平。 84.权利要求83的方法,其中提高施用于该受试者的抗癌症疗法的水平包含提高施用于该受试者的抗癌症疗法的剂量或频率。 85.权利要求82的方法,其中调控施用于该受试者的抗癌症疗法的量包含降低施用于该受试者的抗癌症疗法的水平。 86.权利要求85的方法,其中降低施用于该受试者的抗癌症疗法的水平包含降低该抗癌症疗法的剂量或频率。 87.一种用于评估具有卵巢癌,子宫内膜癌,三重阴性乳腺癌,胰腺癌,或非小细胞肺癌的受试者对抗癌症疗法的响应性的方法,该方法包含: (a)测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用该抗癌症疗法之前；并 (b)测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4表达水平,其中该第二时间点在施用该抗癌症疗法之后, 其中自该第一时间点至该第二时间点HE4表达水平降低至少25％指示该受试者对该抗癌症疗法是响应性的。 88.一种用于评估具有卵巢癌,子宫内膜癌,三重阴性乳腺癌,胰腺癌,或非小细胞肺癌的受试者对抗癌症疗法的响应性的方法,该方法包含: (a)测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用该抗癌症疗法之前； (b)对该受试者施用治疗有效量的该抗癌症疗法；并 (c)测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4表达水平,其中该第二时间点在施用该抗癌症疗法之后, 其中自该第一时间点至该第二时间点HE4表达水平降低至少25％指示该受试者对该抗癌症疗法是响应性的。 89.权利要求87或权利要求88的方法,其中响应性包含治疗功效。 90.权利要求87或权利要求88的方法,其中响应性包含缩小的肿瘤体积。 91.权利要求87或权利要求88的方法,其中响应性包含血清学响应性。 92.权利要求87或权利要求88的方法,其中响应性包含更高的RECIST响应。 93.权利要求87或权利要求88的方法,其中该受试者的响应性包含更低的最长直径之和(SLD)响应。 94.权利要求87-93任一项的方法,其中该受试者从未接受该抗癌症疗法。 95.权利要求87-93任一项的方法,其中该受试者正在经历用该抗癌症疗法的治疗。 96.权利要求87-95任一项的方法,其进一步包含对该受试者施用一个或多个另外的治疗有效量的该抗癌症疗法。 97.权利要求78-96任一项的方法,其进一步包含基于在施用该抗癌症疗法之后HE4的表达的水平维持施用于该受试者的抗癌症疗法的相同水平或提高施用于该受试者的抗癌症疗法的水平。 98.权利要求97的方法,其中提高施用于该受试者的抗癌症疗法的水平包含提高施用于该受试者的抗癌症疗法的剂量或频率。 99.权利要求78-96任一项的方法,且进一步包含基于在施用该抗癌症疗法之后HE4的表达的水平降低施用于该受试者的抗癌症疗法的水平。 100.权利要求99的方法,其中降低施用于该受试者的抗癌症疗法的水平包含降低该抗癌症疗法的剂量或频率。 101.权利要求78-100任一项的方法,其进一步包含将第二治疗疗法施用于该受试者。 102.权利要求101的方法,其中该第二治疗疗法是: (a)维持疗法； (b)化疗； (c)抗体疗法；或 (d)贝伐珠单抗抗体疗法。 103.一种用于在具有卵巢癌,子宫内膜癌,三重阴性乳腺癌,胰腺癌,或非小细胞肺癌的受试者中评估无进展存活的方法,该方法包含: (a)测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用抗癌症疗法之前； (b)对该受试者施用治疗有效量的该抗癌症疗法；并 (c)测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4表达水平,其中该第二时间点在施用该抗癌症疗法之后, 其中自该第一时间点至该第二时间点HE4表达水平降低至少25％指示该抗癌症疗法延长无进展存活。 104.一种在具有卵巢癌,子宫内膜癌,三重阴性乳腺癌,胰腺癌,或非小细胞肺癌的受试者中预测癌症进展的方法,该方法包含 (a)测量在第一时间点自该受试者获得的样品中人附睾蛋白4(HE4)表达水平,其中该第一时间点在对该受试者施用抗癌症疗法之前； (b)对该受试者施用治疗有效量的该抗癌症疗法；并 (c)测量在第二时间点自该受试者获得的样品中HE4表达水平,其中该第二时间点在施用该抗癌症疗法之后, 其中自该第一时间点至该第二时间点HE4表达水平降低小于25％指示该受试者具有很可能进展的癌症。 105.权利要求78-104任一项的方法,其中该癌症是卵巢癌。 106.权利要求105的方法,其中该卵巢癌是选自由原发性腹膜癌,上皮卵巢癌,转移性卵巢癌,输卵管癌,和铂抗性卵巢癌组成的组的卵巢癌。 107.权利要求78-104任一项的方法,其中该癌症是MUC16阳性癌症。 108.权利要求107的方法,其中该MUC16阳性癌症是不可切除的胰腺癌。 109.权利要求78-108任一项的方法,其中该抗癌症疗法选自由化疗或生长抑制剂,靶向治疗剂,表达嵌合抗原受体的T细胞,抗体或其抗原结合片段,免疫缀合物,血管发生抑制剂,抗肿瘤剂,癌症疫苗,佐剂,和其组合组成的组。 110.权利要求78-108任一项的方法,其中该抗癌症疗法是免疫缀合物。 111.权利要求78-108任一项的方法,其中该抗癌症疗法是NaPi2b拮抗剂疗法。 112.权利要求111的方法,其中该NaPi2b拮抗剂选自由抗NaPi2b抗体,NaPi2b抑制剂,蛋白,肽,融合蛋白,和免疫粘附素组成的组。 113.权利要求111的方法,其中该NaPi2b拮抗剂是抗NaPi2b抗体。 114.权利要求78-108任一项的方法,其中该抗癌症疗法是MUC16拮抗剂疗法。 115.权利要求114的方法,其中该MUC16拮抗剂选自由抗MUC16抗体,MUC16抑制剂,蛋白,肽,融合蛋白,和免疫粘附素组成的组。 116.权利要求114任一项的方法,其中该MUC16拮抗剂是抗MUC16抗体。 117.权利要求116的方法,其中该抗MUC16抗体包含重链可变域和轻链可变域,其中该重链可变域,或该轻链可变域,或二者包含下面的HVR: (a)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HVR-H1； (b)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HVR-H2； (c)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HVR-H3； (d)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HVR-L1； (e)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HVR-L2；和 (f)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HVR-L3。 118.权利要求116的方法,其中该抗MUC16抗体包含包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的重链可变区,或包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链可变区,或二者。 119.权利要求113和116-118任一项的方法,其中该抗MUC16抗体或该抗NaPi2b抗体是选自Fab,Fab’-SH,Fv,scFv,或(Fab’)2片段的抗体片段。 120.权利要求113和116-119任一项的方法,其中一个或多个氨基酸残基用一个或多个具有在0.6至1.0的范围中的硫醇反应性的游离半胱氨酸氨基酸替换。 121.权利要求120的方法,其中该一个或多个游离半胱氨酸氨基酸残基位于轻链中。 122.权利要求120的方法,其中该一个或多个游离半胱氨酸氨基酸残基位于重链中。 123.权利要求120的方法,其中该抗体包含一个或多个选自依照Kabat编号规则的轻链的15,43,110,144,149,168和205和依照EU编号规则的重链的41,88,115,118,120,171,172,282,375,和400的位置处的半胱氨酸。 124.权利要求123的方法,其中一个半胱氨酸在轻链的位置205处。 125.权利要求123的方法,其中一个半胱氨酸在重链的位置118处。 126.权利要求113和116-125任一项的方法,其中该抗MUC16抗体或该抗NaPi2b抗体是双特异性抗体。 127.权利要求113和116-126任一项的方法,其中该抗MUC16抗体或该抗NaPi2b抗体共价附着至细胞毒剂。 128.权利要求127的方法,其中该细胞毒剂选自由毒素,化疗剂,药物模块,抗生素,放射性同位素,和溶核酶组成的组。 129.权利要求127或权利要求128的方法,其中该抗MUC16抗体或该抗NaPi2b抗体经由接头共价附着至该细胞毒剂。 130.权利要求129的方法,其中该接头包含6-马来酰亚胺基己酰基(MC),马来酰亚胺基丙酰基(MP),缬氨酸-瓜氨酸(val-cit),丙氨酸-苯丙氨酸(ala-phe),p-氨基苄基氧基羰基(PAB),N-琥珀酰亚胺基4-(2-吡啶基硫代)戊酸酯(SPP),N-琥珀酰亚胺基4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸酯(SMCC),N-琥珀酰亚胺基(4-碘代-乙酰基)氨基苯甲酸酯(SIAB),和6-马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-p-氨基苄基氧基羰基(MC-vc-PAB)中的一个或多个。 131.权利要求129或权利要求130的方法,其中该接头经由该抗体上的硫醇基团附着至该抗体。 132.权利要求127-131任一项的方法,其中该细胞毒剂是选自由奥瑞斯他汀,多拉司他汀,和美登木生物碱组成的组的药物模块。 133.权利要求132的方法,其中该细胞毒剂是选自由N(2')-脱乙酰基-N(2')-(3-巯基-l-氧代丙基)-美登木素(DM1),N(2')-脱乙酰基-N2-(4-巯基-l-氧代戊基)-美登木素(DM3),和N(2')-脱乙酰基-N2-(4-巯基-4-甲基-1-氧代戊基)-美登木素(DM4)组成的组的美登木生物碱。 134.权利要求127-131任一项的方法,其中该细胞毒剂是单甲基奥瑞斯他汀E(MMAE)。 135.权利要求127-131任一项的方法,其中该细胞毒剂是单甲基奥瑞斯他汀F(MMAF)。 136.权利要求127-131任一项的方法,其中该细胞毒剂选自由蓖麻毒蛋白,蓖麻毒蛋白A链,多柔比星,柔红霉素,紫杉醇,溴化乙啶,丝裂霉素,依托泊苷,替尼泊苷,长春新碱,长春碱,秋水仙素,二羟基炭疽菌素二酮,放射菌素,白喉毒素,假单胞菌外毒素(PE)A,PE40,相思豆毒蛋白,相思豆毒蛋白A链,蒴莲根毒蛋白A链,α-帚曲霉素,白树毒素,丝林霉素,局限曲霉素,酚霉素,依诺霉素,麻风树毒蛋白,巴豆毒蛋白,加利车霉素,肥皂草抑制剂,糖皮质激素,金霉素,钇,铋,考布他汀,倍癌霉素,cc1065,和顺铂组成的组。 137.权利要求78-136任一项的方法,其中该第一时间点在施用治疗有效量的该抗癌症疗法之前至少3天,之前至少1天,之前至少12小时,之前至少4小时,之前至少1小时,或之前小于1小时发生。 138.权利要求78-136任一项的方法,其中该第一时间点在紧临施用治疗有效量的该抗癌症疗法之前发生。 139.权利要求78-138任一项的方法,其中该第二时间点在施用治疗有效量的该抗MUC16抗体之后至少1小时,之后至少4小时,之后至少12小时,之后至少1天,之后至少3天,之后至少5天,之后至少1周,之后至少2周,或之后至少3周发生。 140.权利要求78-139任一项的方法,其中该样品是血液样品。 141.权利要求140的方法,其中该血液样品是血清样品。 142.权利要求78-139任一项的方法,其中该样品是细胞样品。 143.权利要求78-142任一项的方法,其中该受试者是人。 144.权利要求78-143任一项的方法,其中HE4的表达的水平是HE4蛋白质的循环水平。 145.权利要求78-143任一项的方法,其中HE4的表达的水平是HE4的蛋白质表达的水平。 146.权利要求144或权利要求145的方法,其中HE4的蛋白质水平通过免疫测定法,Western印迹,肽微阵列,免疫组织化学,流式细胞术,或质谱术来测量。 147.权利要求78-143任一项的方法,其中HE4的表达的水平是HE4的RNA转录物水平。 148.权利要求147的方法,其中该HE4的RNA转录物水平通过RT-PCR来测量。 149.一种在患者中诊断对用MUC16拮抗剂的治疗是响应性的MUC16阳性癌症的方法,所述方法包含: (a)自人患者获得样品并检测该样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平； (b)通过对该患者施用治疗有效量的抗MUC16抗体并检测在施用该抗MUC16抗体之后自该患者获得的样品中HE4的表达水平来检测该患者中HE4的表达水平是否在用该MUC16拮抗剂的治疗之后降低, 其中该抗MUC16抗体包含重链可变域和轻链可变域, 其中该重链可变域和该轻链可变域包含下面的HVR: (i)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HVR-H1, (ii)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HVR-H2, (iii)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HVR-H3, (iv)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HVR-L1, (v)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HVR-L2,和 (vi)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HVR-L3；并 (c)当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要低至少25％时诊断该具有对用MUC16拮抗剂的治疗是响应性的MUC16阳性癌症的患者。 150.权利要求149的方法,其中对用MUC16拮抗剂的治疗的响应性包含治疗功效。 151.权利要求149的方法,其中对用MUC16拮抗剂的治疗的响应性包含缩小的肿瘤体积。 152.权利要求149的方法,其中对用MUC16拮抗剂的治疗的响应性包含血清学响应性。 153.权利要求149的方法,其中对用MUC16拮抗剂的治疗的响应性包含更高的RECIST响应。 154.权利要求149的方法,其中对用MUC16拮抗剂的治疗的响应性包含更低的最长直径之和(SLD)响应。 155.权利要求149-154任一项的方法,其中该患者从未接受MUC16拮抗剂。 156.权利要求149-154任一项的方法,其中该患者正在经历用MUC16拮抗剂的治疗。 157.权利要求149-156任一项的方法,其进一步包含对该患者施用一个或多个另外的治疗有效量的该抗MUC16抗体。 158.一种在患者中诊断MUC16阳性癌症的方法,所述方法包含: (a)自人患者获得样品并检测该样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平； (b)通过对该患者施用治疗有效量的该抗MUC16抗体并检测在施用该抗MUC16抗体之后自该患者获得的样品中HE4的表达水平来检测该患者中HE4的表达水平是否在用抗MUC16抗体的治疗之后降低, 其中该抗MUC16抗体包含重链可变域和轻链可变域, 其中该重链可变域和该轻链可变域包含下面的HVR: (i)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HVR-H1, (ii)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HVR-H2, (iii)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HVR-H3, (iv)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HVR-L1, (v)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HVR-L2,和 (vi)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HVR-L3；并 (c)当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要低至少25％时诊断该具有MUC16阳性癌症的患者。 159.一种用于在患者中诊断和治疗MUC16阳性癌症的方法,该方法包含: (a)自人患者获得样品并检测该样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平； (b)通过对该患者施用治疗有效量的该抗MUC16抗体并检测在施用该抗MUC16抗体之后自该患者获得的样品中HE4的表达水平来检测该患者中HE4的表达水平是否在用抗MUC16抗体的治疗之后降低, 其中该抗MUC16抗体包含重链可变域和轻链可变域, 其中该重链可变域和该轻链可变域包含下面的HVR: (i)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HVR-H1, (ii)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HVR-H2, (iii)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HVR-H3, (iv)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HVR-L1, (v)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HVR-L2,和 (vi)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HVR-L3；并 (c)当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要低至少25％时诊断该具有MUC16阳性癌症的患者；并 (d)将一个或多个另外的治疗有效量的该抗MUC16抗体施用于经诊断的患者。 160.一种在具有MUC16阳性癌症的患者中诊断癌症进展的方法,该方法包含: (a)自人患者获得样品并检测该样品中人附睾蛋白4(HE4)的表达水平； (b)通过对该患者施用治疗有效量的该抗MUC16抗体并检测在施用该抗MUC16抗体之后自该患者获得的样品中HE4的表达水平来检测该患者中HE4的表达水平是否在用抗MUC16抗体的治疗之后降低, 其中该抗MUC16抗体包含重链可变域和轻链可变域, 其中该重链可变域和该轻链可变域包含下面的HVR: (i)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HVR-H1, (ii)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HVR-H2, (iii)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HVR-H3, (iv)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HVR-L1, (v)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HVR-L2,和 (vi)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HVR-L3；并 (c)当在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平比在施用该抗MUC16抗体之前HE4的表达的水平要低小于25％时诊断该具有很可能进展的MUC16阳性癌症的患者。 161.权利要求149-160任一项的方法,其中该抗MUC16抗体包含包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的重链可变区,或包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链可变区,或二者。 162.权利要求149-161任一项的方法,其中该抗MUC16抗体是选自Fab,Fab’-SH,Fv,scFv,或(Fab’)2片段的抗体片段。 163.权利要求149-162任一项的方法,其中一个或多个氨基酸残基用一个或多个具有在0.6至1.0的范围中的硫醇反应性的游离半胱氨酸氨基酸替换。 164.权利要求163的方法,其中该一个或多个游离半胱氨酸氨基酸残基位于轻链中。 165.权利要求163的方法,其中该一个或多个游离半胱氨酸氨基酸残基位于重链中。 166.权利要求163的方法,其中该抗体包含一个或多个选自依照Kabat编号规则的轻链的15,43,110,144,149,168和205和依照EU编号规则的重链的41,88,115,118,120,171,172,282,375,和400的位置处的半胱氨酸。 167.权利要求166的方法,其中一个半胱氨酸在轻链的位置205处。 168.权利要求166的方法,其中一个半胱氨酸在重链的位置118处。 169.权利要求149-168任一项的方法,其中该抗MUC16抗体是双特异性抗体。 170.权利要求149-169任一项的方法,其中该抗MUC16抗体共价附着至细胞毒剂。 171.权利要求170的方法,其中该细胞毒剂选自由毒素,化疗剂,药物模块,抗生素,放射性同位素,和溶核酶组成的组。 172.权利要求170或权利要求171的方法,其中该抗MUC16抗体经由接头共价附着至该细胞毒剂。 173.权利要求172的方法,其中该接头包含6-马来酰亚胺基己酰基(MC),马来酰亚胺基丙酰基(MP),缬氨酸-瓜氨酸(val-cit),丙氨酸-苯丙氨酸(ala-phe),p-氨基苄基氧基羰基(PAB),N-琥珀酰亚胺基4-(2-吡啶基硫代)戊酸酯(SPP),N-琥珀酰亚胺基4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸酯(SMCC),N-琥珀酰亚胺基(4-碘代-乙酰基)氨基苯甲酸酯(SIAB),和6-马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-p-氨基苄基氧基羰基(MC-vc-PAB)中的一个或多个。 174.权利要求172或权利要求173的方法,其中该接头经由该抗体上的硫醇基团附着至该抗体。 175.权利要求170-174任一项的方法,其中该细胞毒剂是选自由奥瑞斯他汀,多拉司他汀,和美登木生物碱组成的组的药物模块。 176.权利要求175的方法,其中该细胞毒剂是选自由N(2')-脱乙酰基-N(2')-(3-巯基-l-氧代丙基)-美登木素(DM1),N(2')-脱乙酰基-N2-(4-巯基-l-氧代戊基)-美登木素(DM3),和N(2')-脱乙酰基-N2-(4-巯基-4-甲基-1-氧代戊基)-美登木素(DM4)组成的组的美登木生物碱。 177.权利要求170-174任一项的方法,其中该细胞毒剂是单甲基奥瑞斯他汀E(MMAE)。 178.权利要求170-174任一项的方法,其中该细胞毒剂是单甲基奥瑞斯他汀F(MMAF)。 179.权利要求170-174任一项的方法,其中该细胞毒剂选自由蓖麻毒蛋白,蓖麻毒蛋白A链,多柔比星,柔红霉素,紫杉醇,溴化乙啶,丝裂霉素,依托泊苷,替尼泊苷,长春新碱,长春碱,秋水仙素,二羟基炭疽菌素二酮,放射菌素,白喉毒素,假单胞菌外毒素(PE)A,PE40,相思豆毒蛋白,相思豆毒蛋白A链,蒴莲根毒蛋白A链,α-帚曲霉素,白树毒素,丝林霉素,局限曲霉素,酚霉素,依诺霉素,麻风树毒蛋白,巴豆毒蛋白,加利车霉素,肥皂草抑制剂,糖皮质激素,金霉素,钇,铋,考布他汀,倍癌霉素,cc1065,和顺铂组成的组。 180.权利要求149-179任一项的方法,其进一步包含基于在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平维持施用于该患者的抗MUC16抗体的相同水平或提高施用于该患者的抗MUC16抗体的水平。 181.权利要求180的方法,其中提高施用于该患者的抗MUC16抗体的水平包含提高施用于该患者的该抗MUC16抗体的剂量或频率。 182.权利要求149-179任一项的方法,其进一步包含基于在施用该抗MUC16抗体之后HE4的表达的水平降低施用于该患者的抗MUC16抗体的水平。 183.权利要求182的方法,其中降低施用于该患者的抗MUC16抗体的水平包含降低该抗MUC16抗体的剂量或频率。 184.权利要求149-183任一项的方法,其进一步包含将第二治疗疗法施用于该患者。 185.权利要求184的方法,其中该第二治疗疗法是: (a)维持疗法； (b)化疗； (c)抗体疗法；或 (d)贝伐珠单抗抗体疗法。 186.权利要求149-185任一项的方法,其中该第一时间点在施用治疗有效量的该抗MUC16抗体之前至少3天,之前至少1天,之前至少12小时,之前至少4小时,之前至少1小时,或之前小于1小时发生。 187.权利要求149-185任一项的方法,其中该第一时间点在紧临施用治疗有效量的该抗MUC16抗体之前发生。 188.权利要求149-187任一项的方法,其中该第二时间点在施用治疗有效量的该抗MUC16抗体之后至少1小时,之后至少4小时,之后至少12小时,之后至少1天,之后至少3天,之后至少5天,之后至少1周,之后至少2周,或之后至少3周发生。 189.权利要求149-188任一项的方法,其中该样品是血液样品。 190.权利要求189的方法,其中该血液样品是血清样品。 191.权利要求149-188任一项的方法,其中该样品是细胞样品。 192.权利要求149-191任一项的方法,其中HE4的表达的水平是HE4蛋白质的循环水平。 193.权利要求149-191任一项的方法,其中HE4的表达的水平是HE4的蛋白质表达的水平。 194.权利要求192或权利要求193的方法,其中HE4的蛋白质水平通过免疫测定法,Western印迹,肽微阵列,免疫组织化学,流式细胞术,或质谱术来测量。 195.权利要求149-191任一项的方法,其中HE4的表达的水平是HE4的RNA转录物水平。 196.权利要求195的方法,其中该HE4的RNA转录物水平通过RT-PCR来测量。 197.权利要求149-196任一项的方法,其中该MUC16阳性癌症选自由卵巢癌,子宫内膜癌,三重阴性乳腺癌,胰腺癌,和非小细胞肺癌组成的组。 198.权利要求149-196任一项的方法,其中该MUC16阳性癌症是不可切除的胰腺癌。 199.权利要求149-196任一项的方法,其中该MUC16阳性癌症是选自由原发性腹膜癌,上皮卵巢癌,转移性卵巢癌,输卵管癌,和铂抗性卵巢癌组成的组的卵巢癌。
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