详情

原文传递噻吗洛尔类化合物及马来酸噻吗洛尔有关杂质分离方法及其应用

专利名称：	噻吗洛尔类化合物及马来酸噻吗洛尔有关杂质分离方法及其应用
摘要：	本发明公开了一种噻吗洛尔类化合物和/或马来酸噻吗洛尔有关杂质的分离方法及应用。本发明过将填料为表面键合有奎宁类衍生物的硅胶的色谱柱应用于高效液相色谱条件中，对噻吗洛尔类化合物、马来酸噻吗洛尔类化合物及马来酸噻吗洛尔有关杂质进行分离。该方法采用反相高效液相体系，可实现对噻吗洛尔类化合物及马来酸噻吗洛尔有关杂质的有效分离，准确度高，灵敏度高，对环境友好，可用于噻吗洛尔类化合物的定量检测。
专利类型：	发明专利
国家地区组织代码：	湖北;42
申请人：	武汉科福新药有限责任公司
发明人：	周小顺;牟东升;李彤彤;黄秀琴;李进;贺容丽;刘文双
专利状态：	有效
申请日期：	2017-12-29T00:00:00+0800
发布日期：	2019-07-09T00:00:00+0800
申请号：	CN201711482793.5
公开号：	CN109991319A
代理机构：	上海弼兴律师事务所
代理人：	薛琦;巨静
分类号：	G01N30/02(2006.01);G;G01;G01N;G01N30
申请人地址：	430075 湖北省武汉市东湖开发区高新大道666号光谷生物城B4栋C016室
主权项：	1.一种噻吗洛尔类化合物和/或马来酸噻吗洛尔有关杂质的分离方法，其特征在于，包含以下步骤：采用高效液相色谱法对样品进行分离，即可；所述样品为包含噻吗洛尔类化合物、马来酸噻吗洛尔类化合物和/或马来酸噻吗洛尔有关杂质中的任意两种或两种以上化合物的混合物；所述噻吗洛尔类化合物为包含任意比例的R-噻吗洛尔和S-噻吗洛尔；所述马来酸噻吗洛尔有关杂质包含马来酸、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质I、杂质G和杂质F中的一种或多种；所述马来酸噻吗洛尔类化合物包含任意比例的S-马来酸噻吗洛尔和/或R-马来酸噻吗洛尔；所述杂质B为(R)-3-(叔丁氨基)-2-[(4-(吗啉基)-1，2，5-噻二唑-3-基)氧代]-1-丙醇，和/或(S)-3-(叔丁氨基)-2-[(4-(吗啉基)-1，2，5-噻二唑-3-基)氧代]-1-丙醇；所述杂质C为(R)-N-(叔丁基)-2，3-二-[(4-(吗啉基)-1，2，5-噻二唑-3-基)氧代]-1-丙胺，和/或，(2S)-N-(叔丁基)-2，3-二-[(4-(吗啉基)-1，2，5-噻二唑-3-基)氧代]-1-丙胺；所述杂质D为4-(吗啉基)-1，2，5-噻二唑-3-醇；所述杂质E为(R，2Z)-1-(叔丁氨基)-3-[(4-吗啉基-1，2，5-噻二唑-3-基)氧代]-顺丁烯二酸单异丙酯；所述杂质G为4-(吗啉基)-1，2，5-噻二唑-3(二氢)-酮-1-氧化物；所述杂质I为(2R)-1-(乙基氨基)-3-[(4-(吗啉基)-1，2，5-噻二唑-3-基)氧代]-2-丙醇，和/或(2S)-1-(乙基氨基)-3-[(4-(吗啉基)-1，2，5-噻二唑-3-基)氧代]-2-丙醇；所述杂质F为3-氯-4-吗啡基-1,2,5-噻二唑；所述的高效液相色谱法中的色谱柱为填料为表面共价键合有奎宁类衍生物的硅胶色谱柱。 2.如权利要求1所述的分离方法，其特征在于，所述色谱柱为填料为硅胶表面共价键合-奎宁(8S,9R)-(1S,2S)-环己基氨基磺酸衍生物的硅胶色谱柱，例如ZWIX(+)。 3.如权利要求1所述的分离方法，其特征在于，所述噻吗洛尔类化合物为R-噻吗洛尔和/或S-噻吗洛尔；和/或，所述马来酸噻吗洛尔有关杂质为马来酸、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质I、杂质G和杂质F中的一种或多种；和/或，所述样品为所述噻吗洛尔类化合物、所述马来酸噻吗洛尔类化合物和/或所述马来酸噻吗洛尔有关杂质中的任意两种或两种以上化合物组成的混合物。 4.如权利要求1所述的分离方法，其特征在于，所述样品为R-噻吗洛尔和S-噻吗洛尔的混合物时，所述R-噻吗洛尔和S-噻吗洛尔的比例为0.01:0.99～0.99:0.01，例如1:9；和/或，所述样品为R-噻吗洛尔和S-马来酸噻吗洛尔的混合物时，所述R-噻吗洛尔和S-马来酸噻吗洛尔的比例为0.01:0.99～0.99:0.01，例如1:9；和/或，所述样品中含有马来酸时，所述马来酸在所述样品中的含量为1％～10％，例如1.37％。 5.如权利要求1所述的分离方法，其特征在于，所述高效液相色谱法中的流动相溶剂采用醇类溶剂和/或腈类溶剂；例如所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；例如所述腈类溶剂为乙腈；更佳地，所述流动相溶剂为甲醇和乙腈。 6.如权利要求5所述分离方法，其特征在于，所述高效液相色谱法采用梯度或等度洗脱的方式；当采用等度洗脱时，所述醇类溶剂和所述腈类溶剂的体积比为(15:85)～(5:95)，再例如10:90。 7.如权利要求5所述分离方法，其特征在于，所述流动相溶剂中含有添加剂，所述添加剂为酸和/或碱；例如，所述酸选自甲酸、乙酸和三氟乙酸中的一种或多种；或者，所述碱为三乙和/或二乙胺。 8.如权利要求7所述分离方法，其特征在于，所述添加剂的添加量为所述流动相溶剂体积的0.1％～0.5％，例如0.32％～0.45％，再例如0.36％～0.37％；和/或，所述添加剂为酸和碱，所述酸和碱的摩尔用量比为1:2～6:1，例如1:1～4:1，再例如2:1～4:1。 9.如权利要求1所述的分离方法，其特征在于，所述色谱柱的长度为100mm～250mm，例如150mm；和/或，所述色谱柱的填料的粒径为3～5μm，例如5μm；和/或，所述色谱中的内径为4～6mm，例如4.0mm；和/或，所述高效液相色谱法中色谱柱的温度为5～45℃，例如20～30℃，再例如20～25℃；所述高效液相色谱法中流速为0.2～1mol/min，例如0.3～0.6ml/min。 10.一种分析检测方法，其特征在于，包含以下步骤：步骤(1)、分别配置一定浓度的对照品溶液和样品溶液；步骤(2)、将如权利要求1～9任一项中所述的分离方法中的高效液相色谱法中的高效液相色谱仪配合紫外或二极管阵列检测器，测得所述对照品溶液和所述样品中各组分的峰面积；步骤(3)、根据不加校正因子的主成分自身对照法，由步骤(2)中所得的峰面积计算得出所述样品中各成分的含量；所述样品为噻吗洛尔类化合物、马来酸噻吗洛尔和马来酸噻吗洛尔有关杂质中的任意一种或多种，所述噻吗洛尔类化合物、马来酸噻吗洛尔类化合物和所述马来酸噻吗洛尔有关杂质的定义如权利要求1～4任一项中所述。
所属类别：	发明专利